I Ligretto har hver spiller sin egen kortstokk med førti kort, nummerert 1–10 i fire farger, med et unikt symbol på baksiden som viser hvilke kort som tilhører hvem. I starten av hver runde legger spillerne ut 3–5 kort (avhengig av antall spillere) med forsiden opp foran seg for å lage sin rad; plasserer en bunke med ti kort, med kun det øverste kortet synlig, ved siden av raden som sin Ligretto-bunke; og holder resten av kortene med baksiden opp i hånden.

Alle spiller samtidig og forsøker å tømme sin Ligretto-bunke. Har en spiller et 1-kort øverst i en av sine åpne bunker, kan det spilles til midten av bordet. Har de et 2-kort i samme farge som et 1-kort i midten, kan det legges oppå. Alle kort i midten må spilles i stigende rekkefølge og ha samme farge.

Om en spiller ikke kan legge ut noe, kan de trekke kort fra bunken i hånden, tre og tre, og legge dem ut med bare det øverste kortet synlig. Dette kortet kan spilles til midten dersom det følger reglene.

Så snart en spiller har tømt sin Ligretto-bunke, avsluttes runden. Hver spiller får 1 poeng for hvert av sine kort i midten, og mister 2 poeng for hvert kort som er igjen i deres Ligretto-bunke. I noen versjoner vinner spilleren med høyest poengsum; i andre spiller man flere runder, og første spiller til 99 poeng vinner.

En regelvariant i Ligretto lar spillere legge kort fra Ligretto-bunken eller hånden på kortene i sin rad, men bare hvis tallene er i synkende rekkefølge og fargene på kortene ikke er like.